Пациентам с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, получающим пероральные сахароснижающие препараты, и с недостаточным гликемическим контролем, как правило, дополнительно назначают инсулин. Однако у многих больных добавление традиционных инсулинов не приводит к достижению целевых уровней гликированного гемоглобина (HbA1c).
Mетоды и ход исследования
В многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое испытание, проходившее с 1.11.2004 по 31.07.2006 г. в 58 центрах Ирландии и Великобритании, вошли пациенты в возрасте 18 лет и старше, страдающие СД 2-го типа в течение не менее 12 мес и не принимающие инсулин. У всех участников был неоптимальный гликемический контроль (уровень HbA1c 7,0-10,0%), несмотря на прием максимально переносимых доз метформина и/или производных сульфонилмочевины в течение предыдущих 4 мес. Пациенты должны были иметь индекс массы тела (ИМТ) не более 40,0. Из исследования исключались больные, которые получали тиазолидиндионы или тройную пероральную терапию в течение предшествующих 6 мес; с угрожающей зрению ретинопатией; уровнем креатинина ≥130 мкмоль/л; нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда за последние 6 мес или сердечной недостаточностью III-IV класса по классификации New York Heart Association (NYHA); поражением печени или повышением уровня трансаминаз в 2 раза и более; не распознающие симптомы гипогликемии или имеющие повторные эпизоды тяжелой гипогликемии; с неконтролируемой артериальной гипертензией; беременные.
В первую группу входили 235 пациентов, получавшие бифазный инсулин аспарт 30 дважды в сутки; во вторую – 239 больных, трехкратно применявшие прандиальный инсулин аспарт непосредственно перед приемом пищи; в третью – 234 участника, которым назначали однократно на ночь (или двукратно при необходимости) базальный инсулин детемир. Стартовые дозы инсулинов рассчитывались по специальным формулам.
Перед каждым контрольным визитом пациенты самостоятельно трижды определяли уровень гликемии в капиллярной крови, на основании чего с учетом случаев гипогликемии проводилась коррекция доз аналога инсулина. Целевыми уровнями считались: гликемия перед приемом пищи – 4,0-5,5 ммоль/л, через 2 ч после еды – 5,0-7,0 ммоль/л. Дополнительную утреннюю дозу базального инсулина назначали в случае целевых значений гликемии перед завтраком и когда ночная гипогликемия не позволяла увеличить дозу детемира, принимаемую перед сном.
Гипогликемия по степени тяжести разделялась на три степени: 
•легкая – наличие клинических симптомов, уровень глюкозы в капиллярной крови не менее 3,1 ммоль/л; 
•среднетяжелая – уровень гликемии <3,1 ммоль/л; 
•тяжелая – необходимость посторонней помощи.
Первичной конечной точкой испытания был уровень HbA1c через 1 год наблюдения. Основными вторичными исходами служили удельный вес пациентов с уровнем HbA1c ≤6,5% и с уровнем HbA1c ≤6,5% без эпизодов гипогликемии II-III степени на 48-52 нед испытания; частота гипогликемии; увеличение массы тела; число пациентов с недопустимой гипергликемией (HbA1c >10,0% или ≥8,0% при двух последовательных определениях); отношение альбумин/креатинин; качество жизни по вопроснику.
Результаты
Возраст участников составлял 61,7±9,8 года; длительность СД – в среднем 9 лет. Большинство пациентов были белой расы (92,2%) и имели избыточную массу тела (ИМТ=29,8±4,6). В группе базального инсулина дополнительная утренняя инъекция потребовалась 33,8% больных. Число лиц, имевших недопустимую гликемию и нуждающихся во втором типе инсулина за время испытания, составило в группе бифазного инсулина 8,9%, в группе прандиального – 4,2%, в группе базального – 17,9% (р<0,001 для всех сравнений).
Максимальная редукция уровня HbA1c во всех группах была достигнута через 24 нед, который в дальнейшем оставался стабильным. В сравнении с исходным к 52-й неделе уровень HbA1c снизился на 1,3% в группе бифазного, на 1,4% в группе прандиального и на 0,8% в группе базального инсулина, достигнув 7,3; 7,2 и 7,6% соответственно (р=0,08 для сравнения первых двух групп; р<0,001 для сравнения третьей группы с первой и второй).
Удельный вес пациентов с уровнем HbA1c ≤6,5% через год испытания составил 17% в группе бифазного, 23,9% в группе прандиального (р=0,08) и 8,1% в группе базального инсулина (р=0,001 в сравнении с первой группой; р<0,001 в сравнении со второй группой). Сходная картина отмечена и для уровней HbA1c ≤7,0%: 41,7, 48,7 и 27,8% (р<0,001 для сравнений между третьей группой с первой и второй). 
Доля больных без гипогликемии с уровнем HbA1c ≤6,5% на 48-52-й неделе была выше в группе базального инсулина (78,9%) в сравнении с 52,5% в группе бифазного (р=0,001) и 43,9% в группе прандиального (р=0,001). Соответственно число гипогликемических событий на одного пациента в год составило 2,3; 5,7 и 12.
Частота побочных явлений между группами не различалась. Однако в группах бифазного и прандиального инсулинов наблюдалась большая тенденция к увеличению массы тела, чем в группе базального инсулина: 4,7; 5,7 и 1,9 кг соответственно. 
Выводы
Первый год испытания показал, что дополнение трех режимов аналогов инсулина к терапии метформином и сульфонилмочевиной приводили к клинически выраженному и устойчивому снижению уровня HbA1c. Вместе с тем целевые уровни HbA1c были достигнуты у меньшинства участников: ≤6,5% у 16% популяции, ≤7% – у 39% пациентов. 
Применение бифазного и прандиального инсулинов по сравнению с базальным в целом сопровождалось большим снижением уровня HbA1c. Однако таких различий не было получено в подгруппе участников с исходным уровнем HbA1c ≤8,5%. 
Снижение уровня гликемии приводило к повышению риска гипогликемии и увеличению массы тела чаще в группе бифазного и особенно прандиального инсулинов. 
Таким образом, большинство пациентов для достижения оптимального контроля гликемии, вероятно, нуждаются более чем в одном типе инсулина. Эффективность комбинированных режимов инсулинотерапии будет оценена в течение следующих двух лет исследования. 

Holman R.R., Thorne K.I., Farmer A.J. et al. for the 4-T Study Group. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 
October 25, 2007; 357: 1716-30